Новый класс антихолестериновых препаратов — ингибиторы белка PCSK9, был впервые представлен в 2015 году, и с большим энтузиазмом принят в кардиологическом сообществе. Первые одобренные препараты данного класса: эволокумаб (Репата) и алирокумаб (Пралуэнт) оказались весьма эффективными в снижении «плохого» холестерина (ЛПНП). Для пациентов, которые не могли принимать статины или испытывали от них побочные эффекты, PCSK9 ингибиторы могли бы стать отличной альтернативой. Однако с тех пор первоначальный энтузиазм от новизны был несколько умерен клиническим опытом, практикующие врачи выработали более реалистичные ожидания в отношении PCSK9.
Как работают PCSK9 препараты
Ингибиторы PCSK9 представляют собой моноклональные антитела, которые связываются и ингибируют фермент регулирующий холестерин — пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа (или сокращенно PCSK). Изменяя активность фермента, этот класс препаратов-ингибиторов может значительно снизить уровень циркулирующего ЛПНП (плохой холестерин).
Действие осуществляется на естественном биологическом уровне организма. Поверхность клеток печени содержит рецепторы ЛПНП, их можно представить как «ловушки» для холестерина. Они улавливают циркулирующие в крови частицы, содержащие плохой холестерин, перемещают их в клетку, перерабатывают, и снова возвращаются на поверхность клетки. Таким образом плохой холестерин понемногу удаляется из сосудов.
PCSK9 — это регуляторный белок, который мешает рецепторам-ловушкам выполнять свою полезную работу. Он связывается с рецепторам внутри клетки и мешает им снова оказаться на поверхности. Рецепторы ЛПНП, захваченные белком PCSK9, не возвращаются обратно на поверхность клетки, а вместо этого разрушаются внутри нее. Таким образом, PCSK9 сильно ограничивает способность печени удалять холестерин ЛПНП из кровотока. Именно поэтому новые разработанные препараты называются ингибиторами (т.е. замедлителями) PCSK9, не позволяющие белку мешать работе естественного механизма по очищению крови от плохого холестерина.
В сочетании с препаратами-статинами ингибиторы PCSK9 сильнее и быстрее снижают уровни ЛПНП.
Как называются препараты
Когда в начале 2000-х белок PCSK9 и его вредная для людей с повышенным холестерином функция были впервые открыты, ученые сразу поняли, что замедление работы этого белка должно привести к значительному снижению уровня холестерина ЛПНП. Фармацевтические компании немедленно начали гонку за разработкой ингибиторов PCSK9.
По фармацевтическим меркам целенаправленные усилия в поиске замедляющего вещества довольно быстро принесли плоды, были разработаны так называемые моноколониальные антитела. Позже регулирующие органы разрешили к выпуску два конкурирующих лекарственных средства на основе моноколониальных антител, ингибирующих PCSK9. Звучит сложно, но торговые названия препаратов довольно просты:
- Репата — разработанная голландской фармкопманией Amgen,
- Пралуэнт — продукт французской Sanofi.
Преимущество моноклональных антител в том, что в отличии от традиционных синтезированных лекарств, они воздействуют только на целевой белок, и, по крайней мере в теории, больше ничто в организме не затрагивают.
Оба в виде раствора вводятся подкожно один или два раза в месяц.
Клинические исследования моноколониальных антител
Ранние клинические испытания были проведены с эволукумабом (кодовое название испытания — OSLER) и алирокумабом (ODYSSEY), предназначенными для оценки безопасности и переносимости этих новых препаратов.
В этих испытаниях принимало участие более 4500 пациентов, чей высокий уровень холестерина трудно поддавался лечению. Пациенты были разделены на группы, в которых их лечили либо только статинами, либо статинами в сочетании с новым ингибитором PCSK9. Обратите внимание, что ни один из пациентов не лечился только ингибитором PCSK9 и все участники исследования получали статины.
Результаты всех этих испытаний были схожими: уровень холестерина ЛПНП был снижен у пациентов, получавших ингибитор PCSK9, примерно на 60% лучше по сравнению с контрольными группами, получавшими только статин. Эти ранние испытания не были специально разработаны для измерения улучшений сердечно-сосудистых аспектов, а лишь для определения влияния на уровень холестерина, но полученные результаты выглядели многообещающими.
Первое крупное исследование FOURIER, предназначенное для оценки клинических результатов лечения ингибитором PCSK9 [источник]. В этом большом исследовании приняли участие более 27 тысяч человек, и они снова были разделены для получения эволокумаба плюс статин по сравнению с одним статином. После среднего периода наблюдения около двух лет, клинические результаты в предотвращении сердечно-сосудистых событий в группе эволокумаба были лучше со статистической точки зрения, хоть и не намного.
Позже были опубликованы результаты испытаний конкурирующего препарата — алирокумаба (исследование ODYSSEY-OUTCOMES), где в конечном итоге обнаружили, что риск повторных сердечно-сосудистых событий был ниже среди тех, кто получал алирокумаб, чем среди тех, кто получал плацебо [источник].
Побочные эффекты от ингибиторов PCSK9
В клинических исследованиях моноколониальных антител у большинства пациентов были в основном кожные реакции в месте инъекции, но реже наблюдалась мышечная боль (аналогично побочным эффектам от статинов). Нейрокогнитивные проблемы (обычно ухудшение памяти) возникали примерно у 1% пациентов.
Частота возникновения когнитивных проблем, хотя и низкая, но вызывает некоторые предостережения. В дополнительном исследовании исследования FOURIER не было выявлено значительных различий в когнитивных функциях между людьми, получавшими эволокумаб плюс статин, по сравнению с людьми, получавшими только статин. Однако остается вопрос, может ли снижение уровня холестерина до очень низкого в течение длительного периода времени повышать риск снижения когнитивных функций, какие бы лекарства для этого не использовались. Опять же, необходимо более длительное наблюдение, чтобы лучше разобраться в этом важном вопросе.
Какие перспективы?
Ингибиторы PCSK9 действительно могут оказаться большим прорывом в лечении повышенного холестерина и снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, несмотря на энтузиазм, выражаемый многими кардиологами, пока моноколониальные антитела не стоит считать панацеей.
- 1. Сердечно-сосудистые исходы статистически выглядят лучше, но нет так масштабно как хотелось бы.
- 2. Как и все современные точечные препараты (лекарства, созданные специально для конкретной молекулярной мишени), ингибиторы PCSK9 недешевы. Патент будет запрещать появление дженериков еще долго, поэтому пока Репата или Пралуэнт будут оставаться дорогими.
- 3. Хотя об этих препаратах говорят как об альтернативе статинам, важно подчеркнуть, что в клинических испытаниях на сегодняшний день они использовались только в дополнение к статинам, а не вместо статинов. Таким образом, нет фактических клинических данных, о том что моноколониальных антитела могут быть заменителями статинов.
- 4. Профиль безопасности препаратов PCSK9 пока выглядит многообещающим, остаются нерешенными вопросы; в частности, в отношении того, может ли снижение холестерина до сверхнизкого уровня в течение длительного периода времени оказаться хотя бы частично контрпродуктивным, особенно в отношении когнитивных функций.
Вывод
Ингибиторы PCSK9 — это новый класс препаратов, которые очень эффективны в снижении холестерина в сочетании со статинами и будут в первую очередь полезны людям с трудно корректируемым холестерином одними статинами.